Нам давно известно, что определенные центры мозга производят и выделяют несколько веществ (например, ацетилхолин, адреналин и кортизол), которые регулируют перистальтику кишечника (сокращение кишечника), тонус сосудов, бактериальный гомеостаз и всасывание питательных веществ в кишечнике. Но теперь мы быстро понимаем, что наша кишечная микробиота (скопление бактерий, грибков, дрожжей и вирусов, которые живут в нашем кишечнике) и вещества, которые они производят и выделяют, влияют на ноцицепцию, прямо или косвенно воздействуя на нервные окончания в коже. , мышцы, суставы и глубокие ткани.

Но связь микробиоты кишечника с болью выходит за рамки модуляции реакции периферических нервных окончаний на вредные сигналы; эти бактериальные медиаторы действуют также на нейроны, а также на астроциты и микроглиальные клетки в головном и спинном мозге, влияя на «центральную» сенсибилизацию и толерантность к боли. Более того, сигналы кишечной микробиоты также влияют на важные физиологические состояния, такие как настроение, циклы сна и бодрствования, голод и сытость, иммунитет и гормональный баланс. Примечательно, что во время состояний с хронической болью часто играет роль петля положительной обратной связи — с отрицательными последствиями, поскольку хроническая боль может нарушить вышеуказанные процессы, а они, в свою очередь, могут дополнительно модулировать ноцицепцию и центральное восприятие боли для поддержания хронической боли.

В предыдущем блоге я обсуждал, как побочные продукты кишечных бактерий сенсибилизируют ноцицепторы в кишечнике, что приводит к хроническим болевым состояниям, таким как синдром раздраженного кишечника (СРК) и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). Теперь мы посмотрим, как различные факторы, выделяемые кишечными бактериями, достигают центральных нейронов и влияют на периферическую и центральную сенсибилизацию, а также их роль в воспалительной и невропатической боли.

Микробиота кишечника, PAMP и регуляция боли

Двунаправленная связь между кишечными бактериями и мозгом осуществляется как через нервные пути (терминалы блуждающего нерва в желудочно-кишечном тракте), так и через ряд биологически активных факторов, попадающих в кровь. Через эти пути ненормальный состав кишечных бактерий (например, дисбактериоз кишечника) может влиять как на первичную гипералгезию , определяемую увеличением возбудимости периферических ноцицепторов (афферентных сенсорных окончаний и волокон), так и вторичная гипералгезия (связанная с изменением возбудимости нейронов ЦНС, включая спинной мозг и надспинные участки головного мозга.

Эти действия в значительной степени опосредованы патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP), разнообразными низкомолекулярными мотивами, сохраненными в классах микробов, которые, как было показано, способствуют периферической сенсибилизации в условиях хронической боли и усугубляют некоторые хронические заболевания. PAMP, полученные из кишечной микробиоты, включают компоненты бактериальной клеточной стенки, такие как LPS, липотейхоевая кислота (LTA), пептидогликан (PGN) и b-глюкан, которые переносятся в кровоток и связываются с рецепторами распознавания образов (PRR), включая Toll- подобные рецепторы (TLR 1-9) экспрессируются на иммунных клетках и сенсорных нейронах ганглиев задних корешков (DRG) спинномозгового нерва.

Супермагистраль между кишечником и мозгом: блуждающий нерв и боль

Блуждающий нерв иннервирует пищеварительный тракт и воспринимает деятельность кишечника посредством сигналов эндокринных клеток, расположенных в эпителии кишечника. Переваренная пища (углеводы, липиды и белки), а также бактериальные компоненты и метаболиты (особенно LPS, или эндотоксин, и короткоцепочечные жирные кислоты, или SCFA) воздействуют на энтероэндокринные клетки (EEC), модулируя их секрецию. Примечательно, что недавно было обнаружено, что ЭЭК образуют синапсы с окончаниями блуждающего нерва и передают информацию в мозг через нейротрансмиттеры (серотонин и глутамат) и гормоны кишечника (холецистокинин, глюкагоноподобный пептид-1 и т. Д.), Которые регулируют широкий спектр такие процессы, как голод, настроение, стресс и боль.

Было показано, что люди с фибромиалгией, хроническим болевым состоянием, характеризующимся центральной сенсибилизацией, имеют пониженный тонус блуждающего нерва, в то время как аномальный тонус блуждающего нерва был также описан при СРК и ВЗК. Когда активность блуждающего нерва снижается, его противовоспалительные эффекты также уменьшаются. Это усугубляет симптомы заболевания за счет усиления региональной воспалительной реакции в кишечнике. Более того, афферентные волокна блуждающего нерва также экспрессируют подтип рецепторов LPS (TLR4), через которые может происходить прямая стимуляция мозговых центров при IBS и IBD из-за повышенной проницаемости кишечника и переноса LPS через слизистую оболочку кишечника. Интересно, что исследования показали, что гораздо более распространенное бремя повседневной жизни, стресс , может снизить тонус блуждающего нерва и усилить воспаление. Ввиду критической роли этого нервного пути кишечник-мозг для здоровья и болезней, терапевтические подходы к модуляции активности блуждающего нерва активно исследуются для уменьшения воспаления, связанного с различными состояниями хронической боли.

Стимуляцию блуждающего нерва (ВНС) можно достичь разными способами. Воздействие холода, пение, медитация, техники глубокого дыхания (например, бхрамари пранаяма или «жужжащее дыхание») и когнитивно-поведенческая терапия — это всего лишь несколько стратегий повышения тонуса блуждающего нерва, которые помогают уменьшить как воспаление, так и хроническую боль. Более сложные стратегии включают использование имплантируемых или чрескожных устройств, которые доставляют электрические импульсы к блуждающему нерву; они иногда используются при резистентном к лечению большом депрессивном синдроме, а также при эпилепсии, и было показано, что они уменьшают хроническую боль у пациентов с фибромиалгией и артритом.

Медиаторы бактериальной крови: влияние на воспалительную и невропатическую боль

Хотя явный иммунный ответ вызывается острой бактериальной инфекцией (проникновение бактерий в кровь из-за повреждения кожи или эпителия кишечника), во время дисбактериоза кишечника действует более тонкий механизм, влияющий на периферическую и центральную сенсибилизацию боли

Нейровоспаление считается решающим механизмом, лежащим в основе центральной сенсибилизации при состояниях хронической боли, вызванной воспалением или повреждением нервов. Недавние исследования показали, что не только нейроны, но и некоторые другие клетки центральной нервной системы, такие как эндотелиальные клетки, перициты, микроглия, астроциты и инфильтрирующие иммунные клетки, реагируют на прямые и косвенные сигналы от микробиоты кишечника, которые способствуют нейровоспалительным процессам. Активация глии (например, микроглии и астроцитов) может приводить к синтезу провоспалительных цитокинов или хемокинов, таких как TNF-a, IL-1b и CXCL1, и может повышать и понижать уровни глутамата и ГАМК, соответственно, способствуя развитию центральных сенсибилизация, гипералгезия (усиление боли в ответ на вредные раздражители) и аллодиния (боль в ответ на неболевые раздражители).

Роль кишечных бактерий в воспалительной боли в основном подтверждается доклиническими исследованиями на животных. Несколько исследований показали, что у мышей без микробов (GF) (выращенных в стерильной среде с рождения) развивается висцеральная гиперчувствительность, сопровождающаяся сверхэкспрессией TLR и повышенным уровнем цитокинов, таких как интерлейкин (IL) 6, IL-10 или фактор некроза опухоли. (TNF) -α в спинном мозге. С другой стороны, исследования на мышах показывают, что присутствие комменсальных кишечных бактерий может способствовать гипералгезии при некоторых условиях. Одно такое исследование, сравнивающее ответы на прямые и непрямые факторы кишечной микробиоты (LPS, каррагинан, TNF-α, IL-1b и CXCL1) у контрольных и стерильных мышей, показало, что воспалительная гиперноцицепция притупляется в отсутствие комменсальной микробиоты. Этот эффект зависел от доступности IL-10, основного противовоспалительного цитокина, который был значительно увеличен у мышей, свободных от микробов. Между тем, недавнее исследование показало, что дефицит витамина D у мышей вызывает тактильную аллодинию, связанную с гипервозбудимостью нейронов, и снижает микробное разнообразие, характеризующееся увеличением количества Firmicutes и уменьшением Verrucomicrobia и Bacteroidetes.

Другой тип боли, на который может повлиять бактериальный состав в кишечнике, — это невропатическая боль.. Это характеризуется дизестезией (аномальные, неприятные ощущения) или аллодинией, возникающей в результате повреждения нервов, вызванного травмой нерва, химиотерапевтическими препаратами или заболеванием (например, диабетом или стенозом позвоночника), затрагивающим периферические и центральные элементы соматосенсорной нервной системы. Периферическая невропатия, индуцированная химиотерапией (CIPN), вызывается некоторыми противораковыми агентами (винкристин, паклитаксел, препараты платины и т. Д.). Исследования на мышах показали, что кишечные бактерии-комменсалы необходимы для оптимальной активности оксалиплатина по уничтожению опухолей; поразительно, что они опосредовали также механическую гипералгезию (усиление боли) в ответ на это лекарство. Этот эффект был снижен у мышей GF и у контрольных мышей, предварительно получавших антибиотики, что показало снижение уровня инфильтрации макрофагами и цитокинов (IL-6 и TNF-α) в непосредственной близости от передающих боль нейронов DRG. Эти эффекты могут быть результатом повреждения кишечного барьера химиотерапевтическими препаратами, которые облегчают перемещение PAMP в кровоток.

Нейропатическая боль также характерна для людей с рассеянным склерозом (РС), нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся потерей миелина — изоляционного липида, который покрывает нервные волокна и обеспечивает правильную передачу нервного импульса. В дополнение к имеющимся данным, связывающим дисбактериоз кишечника и симптомы РС, сообщалось, что кишечные бактерии могут регулировать миелинизацию нервов, открытие, которое открывает многообещающие терапевтическиевозможности для лечения РС.

Нацеливание на кишечную микробиоту для лечения хронической боли

Учитывая важную роль, которую кишечные бактерии играют в периферической и центральной сенсибилизации, связанной с хроническими болевыми состояниями, на мышах и людях тестируются несколько вмешательств, направленных на микробиоту кишечника, с целью лечения и, надеюсь, устранения хронической боли. Самые простые из них основаны на питании (здоровые диеты, включающие пробиотики и пребиотики) и упражнениях, которые способствуют поддержанию здоровой микрофлоры кишечника и, как было показано, повышают тонус блуждающего нерва и оптимизируют иммунные ответы.

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT), также называемая фекальной бактериотерапией, заключается во введении раствора фекальных масс от здорового донора в кишечник реципиента, чтобы напрямую изменить его микробный состав кишечника и приносит пользу для здоровья. FMT используется для лечения многих заболеваний, включая инфекцию Clostridium difficile , ВЗК, ожирение и инсулинорезистентность. Возможные механизмы, лежащие в основе терапевтического воздействия FMT на хроническую боль, включают прямую конкуренцию патогенных бактерий с комменсальной микробиотой, защиту кишечного барьера, восстановление вторичного метаболизма желчных кислот и стимуляцию иммунной системы кишечника. Этот подход показал облегчение при хронических болевых состояниях, таких как фибромиалгия, язвенный колит и СРК. Однако очевидно, что необходимы дальнейшие исследования, поскольку эффективность FMT при СРК подвергалась сомнению на основании противоречивых результатов недавних клинических испытаний.